Ancien élève du comédien Daniel Emilfork (La Cité des enfants perdus), c'est en 2010 que David Salles fait son entrée au cinéma avec le dessinateur Pascal Rabaté (Ibicus) qui s'apprête à réaliser son premier long métrage : Les Petits Ruisseaux (adaptation de sa bande dessinée du même nom). Mais c'est avec le personnage de « Monsieur Henri » dans le film Case départ de Fabrice Eboué et Thomas N'Gijol, que le grand public fait sa connaissance. Puis, la même année, dans la série Bref sur Canal+ où il interprète le rôle d'un psy barré (dont la séance est à 72 € : pour les initiés)[pas clair]. En 2013, Mabrouk el Mechri lui confie le rôle de Paul le boucher, un personnage violent et sans état d'âme, dans la série Maison close de Canal+ (saison 2).
Avec le film Hors les murs de David Lambert, sélectionné à la semaine de la critique (Prix du public), il monte pour la première fois les marches du 65e festival de Cannes et est nommé pour le prix du meilleur second rôle dans un long métrage lors du Festival Jean Carmet.
Les internautes font sa connaissance grâce à ses interventions aux côtés des collectifs Golden Moustache et Studio Bagel : L'école de la pornographie, L'héritage, Le bureau des rêves, Le prof d'art, Clash Astéroïde...
Il tourne 16 films en 8 ans, au sein d'univers parfois très opposés.
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